Resumen

Tradicionalmente, las micobacterias no tuberculosas se han considerado patógenos oportunistas que afectan a pacientes con inmunosupresión o condiciones clínicas que los hacen susceptibles; sin embargo, se registran casos de este tipo de infecciones en personas inmunocompetentes. En las últimas décadas, tras un aumento significativo de su incidencia y prevalencia en humanos, las micobacterias no tuberculosas se han convertido en un importante problema de salud pública. Sin embargo, su frecuencia e incidencia aún pueden ser inciertas debido a la falta de notificación oficial y a la variabilidad en la identificación y definición de los casos. El complejo Mycobacterium avium constituye la causa más común de infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas. Para su tratamiento se dispone actualmente de macrólidos como azitromicina, que ha mejorado en forma significativa las tasas de respuesta. Sin embargo, debe considerarse que el tratamiento integral puede requerir periodos prolongados para lograr una respuesta positiva. 

Palabras clave: micobacterias, Mycobacterium, infección pulmonar, azitromicina 

Abstract

Traditionally, nontuberculous mycobacteria have been considered opportunistic pathogens that affect patients with immunosuppression or clinical conditions that make them susceptible; However, cases of this type of infection are reported in immunocompetent people. In recent decades, after a significant increase in their incidence and prevalence in humans, nontuberculous mycobacteria have become a major public health problem. However, its frequency and incidence may still be uncertain due to lack of official notification and variability in case identification and definition. Mycobacterium avium complex is the most common cause of pulmonary infection due to nontuberculous mycobacteria. For its treatment, macrolides such as azithromycin are currently available, which have significantly improved response rates. However, it should be considered that comprehensive treatment may require prolonged periods to achieve a positive response.

Keywords: mycobacteria, Mycobacterium, lung infection, azithromycin

Introducción

Las micobacterias no tuberculosas fueron descritas poco después de que Robert Heinrich Hermann Koch identificara al bacilo tuberculoso en 1882, siendo designadas como "micobacterias atípicas" para distinguirlas del Mycobacterium tuberculosis. Al principio se consideraban microorganismos comensales, ampliamente presentes en diversos entornos, como el suelo, agua dulce y salada, animales domésticos y salvajes, leche y alimentos. Sin embargo, a partir de la década de 1950 se identificaron como patógenos potenciales, especialmente para personas con déficit de inmunidad celular, como aquellas con infección por VIH, linfoma, leucemias, trasplantes o sometidas a quimioterapia.¹ 

En 1992, Reich y Johnson describieron los casos de seis mujeres inmunocompetentes con enfermedad pulmonar y la presencia de micobacterias no tuberculosas, a quienes se les detectó bronquiectasias en el lóbulo medio y língula. Estas pacientes no tenían antecedentes de tabaquismo ni enfermedad pulmonar previa. Los autores postularon que la supresión voluntaria de la tos era la responsable de la incapacidad para eliminar las secreciones infectadas de las vías respiratorias, lo que predisponía al desarrollo de bronquiectasias. Este fenómeno fue denominado como el síndrome de Lady Windermere, en referencia a la obra "El abanico de Lady Windermere" de Oscar Wilde, donde la protagonista suprimía la tos de manera voluntaria.²

En 1950 apareció la clasificación de micobacterias, propuesta por Timpe y Runyon, que se basa en sus características de crecimiento y pigmentación. Esta nomenclatura ha facilitado la identificación y estudio de estos microorganismos (cuadro 1).¹

 

Cuadro 1. Clasificación de las micobacterias no tuberculosas según Timpe y Runyon.¹

En las últimas décadas en todo el mundo, tras un aumento significativo de su incidencia y prevalencia en humanos, las micobacterias no tuberculosas (NTM), patógenos oportunistas ubicuos, se han convertido en un importante problema de salud pública. La distribución de las especies de NTM que causan enfermedad pulmonar (EP) difiere según los países y regiones, aunque el complejo Mycobacterium avium (MAC) es la causa más común en todo el mundo.³

La enfermedad pulmonar por MAC se divide en dos tipos principales de enfermedad: la forma bronquiectásica nodular y la fibrocavitaria. Cabe señalar que la proporción de casos clasificados como forma bronquiectásica nodular está aumentando en forma significativa.³

Epidemiología 

La epidemiología de las infecciones por micobacterias no tuberculosas es compleja y presenta desafíos para su descripción precisa debido a varias razones; una de estas es la falta de informes oficiales en Estados Unidos y otros países, como México. Esto se debe, en parte, a la dificultad en la identificación y aislamiento de las NTM, lo que puede generar confusión en los informes de casos.⁴

La falta de consenso sobre la definición de un síndrome clínico causado por NTM ha contribuido a la heterogeneidad en los informes y series de casos, lo que dificulta la comprensión real de la epidemiología de la enfermedad. La American Thoracic Society (ATS) ha señalado que en las ciudades industrializadas, las NTM se encuentran presentes en un rango de 1 a 1.8 casos por cada 100,000 habitantes.⁴

Es importante destacar que, en los laboratorios de microbiología, el aislamiento de NTM se ha vuelto más frecuente que el de Mycobacterium tuberculosis, la bacteria causal de la tuberculosis. Esto sugiere que hoy las NTM están siendo reconocidas con mayor frecuencia, posiblemente debido a las mejoras que se han registrado en las técnicas de diagnóstico y a una mayor conciencia clínica acerca de su presencia.⁴

La verdadera epidemiología de las infecciones por NTM aún puede ser incierta debido a la falta de notificación oficial y a la variabilidad en la identificación y definición de los casos. Sin embargo, el aumento en la frecuencia de aislamientos en laboratorios sugiere que las NTM están siendo reconocidas como agentes patógenos importantes y resulta esencial una investigación continua para comprender mejor la prevalencia y distribución geográfica de estas infecciones.⁴

Microbiología

El conjunto de micobacterias denominado complejo Mycobacterium avium (fig. 1) pertenece al género Mycobacterium, clasificado como no tuberculoso o ambiental. Este complejo engloba a M. avium ssp., M. paratuberculosis, M. silvaticum y M. intracellulare. Habitualmente M. avium es responsable de la tuberculosis en aves, mientras que M. intracellulare, también conocido como bacilo de Battey, fue inicialmente aislado de un paciente tuberculoso en Battey, Georgia (EUA). La especificidad serológica de los glucopeptidolípidos en la pared celular, junto con estudios de homología del ADN, ha llevado a la clasificación del complejo en dos especies principales: M. avium (tipos 1-6, 9-11 y 21) y M. intracellulare (tipos 7, 12-20 y 25).⁵

 

Figura 1. Infección pulmonar por Mycobacterium avium (imagen microscópica de Dennis Kunkel, Science Photo Gallery).

Estos bacilos son grampositivos, aerobios y resistentes al ácido-alcohol. Se ubican en el grupo III de la clasificación de Timpe y Runyon, lo que significa que tienen un crecimiento lento y no son fotocromógenos. Están ampliamente distribuidos en el entorno y pueden ser aislados del agua natural, suministro de agua, polvo, alimentos y animales. Pueden causar enfermedades tanto en humanos como en animales, pero no hay evidencia de transmisión de persona a persona. En humanos, pueden provocar enfermedades tanto en personas inmunocompetentes como inmunodeprimidas, especialmente en aquellos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y con sida.⁵

En pacientes con recuentos bajos de linfocitos CD4 (<100 células/mm³), MAC puede causar infección diseminada, con mayor incidencia en el tracto gastrointestinal y los pulmones. Los síntomas incluyen fiebre, tos, dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso. Una proporción importante de la carga total de MAC reside dentro de los macrófagos, lo que tiene implicaciones en el tratamiento farmacológico y, por lo tanto, en la elección de fármacos para las pruebas de sensibilidad.⁵

Complejo M. avium

El complejo Mycobacterium avium constituye la causa más común de infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas (NTM). Algunos casos afectan a pacientes con enfermedad pulmonar crónica, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, asma, bronquiectasias o antecedentes de tuberculosis. También puede surgir de manera espontánea en pacientes sin enfermedad pulmonar previa ni inmunodeficiencia reconocida.⁶ 

Hay casos en los que la presencia de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) puede haber sido el factor causal de las lesiones pulmonares, las cuales, debido a la disposición más vertical del bronquio derecho, tienden a ubicarse con mayor frecuencia en el pulmón derecho. Un cuarto de los pacientes con enfermedad pulmonar maligna no microcítica también presenta ERGE, aunque sólo el 26% de ellos experimenta los síntomas típicos de la condición, como acidez estomacal y regurgitación ácida. La ERGE se relaciona con diversas enfermedades respiratorias, como asma, EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, y aumenta el riesgo de tuberculosis en un 63%.⁷

También se ha señalado en casos con depresión, en los que se observa una disminución en el número y porcentaje de linfocitos, así como en la respuesta de las células T de memoria, lo que afecta la inmunidad y predispone a la enfermedad tuberculosa. La depresión se presenta como el factor más significativo y común que conduce al abandono del tratamiento contra la tuberculosis.⁷

Una fracción de estos casos se presenta en mujeres no fumadoras, delgadas, con afectación pulmonar crónica caracterizada por bronquiectasias localizadas, conocida como síndrome de Lady Windermere. En algunos de estos pacientes se identifican anomalías genéticas relacionadas con la inmunidad, la función ciliar o mutaciones heterocigotas del gen CFTR relacionado con la fibrosis quística.6 Cabe señalar que la falta de sospecha de micobacterias atípicas en pacientes sin factores predisponentes conduce al retraso en el diagnóstico, con el consiguiente deterioro clínico del paciente.²

La infección pulmonar por MAC, y en general por el grupo de NTM, se ha categorizado en formas fibrocavitarias o multibacilares, que presentan un patrón destructivo similar a la tuberculosis pulmonar cavitada clásica, con tinción habitualmente positiva para bacilos resistentes al ácido-alcohol. También existen formas nodulares-bronquiectásicas, paucibacilares y menos agresivas, lo que plantea desafíos en el diagnóstico diferencial con enfermedades pulmonares de progresión lenta y la colonización temporal de las vías respiratorias por NTM.⁶

Además, el MAC es la principal causa de linfadenitis en niños menores de 5 años, superando a Mycobacterium scrofulaceum en países desarrollados. En pacientes con sida y otras inmunodeficiencias, el MAC puede ocasionar afectaciones extrapulmonares y diseminadas.⁶

Tratamiento

La introducción de los macrólidos, como azitromicina (fig. 2), ha representado un importante avance en el tratamiento de la infección causada por MAC, mejorando en forma significativa las tasas de respuesta en comparación con los tratamientos tradicionales que utilizaban rifampicina, isoniacida y etambutol, tanto en casos de infección pulmonar como en la enfermedad diseminada relacionada con infección por VIH. El tratamiento estándar para la infección por MAC se basa en una combinación de azitromicina, etambutol y una rifamicina (rifampicina o rifabutina). Aunque persiste cierta controversia sobre la dosificación y elección del macrólido, azitromicina (250 mg/día o 500 mg tres veces por semana) ha comprobado su eficacia.⁶

 

Figura 2. Fórmula estructural de la azitromicina en 3D.

En pacientes con sida y una infección diseminada por MAC, el tratamiento recomendado es una combinación de claritromicina y etambutol. En casos de intolerancia o contraindicaciones a claritromicina, azitromicina puede ser una alternativa muy eficaz. La adición de rifampicina o rifabutina en el régimen inicial plantea desafíos debido a las interacciones con los antirretrovirales.⁶

En cuanto a la infección pulmonar por MAC, el tratamiento inicial debe incluir una combinación de azitromicina, etambutol y una rifamicina, con la preferencia de rifampicina sobre rifabutina según las recomendaciones de las guías de la ATS del año 2007. La duración del tratamiento varía según la gravedad y la forma de presentación de la enfermedad, pero habitualmente se extiende de 18 a 24 meses, con un mínimo de 12 meses después de que los cultivos resulten negativos.⁶

Comentario

La diversidad de infecciones provocadas por micobacterias no tuberculosas es considerable y ha ido en aumento debido al crecimiento de la población de pacientes susceptibles. Aunque el tratamiento de estas infecciones no está tan exhaustivamente investigado como en el caso de la tuberculosis, existe suficiente evidencia en la literatura y avances en técnicas microbiológicas que permiten abordarlo. Sin embargo, el manejo adecuado de estas enfermedades depende en gran medida de la interpretación precisa de los cultivos para distinguir entre infecciones reales y colonizaciones o contaminaciones. Una vez establecido el diagnóstico de la infección, el tratamiento debe adaptarse a la localización y a la especie de micobacteria implicada. Estos tratamientos pueden requerir periodos prolongados y, en ciertos casos, pueden resultar en desenlaces subóptimos debido a las características singulares de estas enfermedades. Por lo tanto, es esencial que el manejo de estos casos sea llevado a cabo por equipos multidisciplinarios expertos en estas infecciones, a fin de garantizar los mejores resultados posibles.

Referencias