Azitromicina: usos terapéuticos además del antibiótico

Resumen 

Las enfermedades infecciosas representan uno de los retos más complicados para los diversos servicios de salud de países desarrollados y en desarrollo, lo que significa la necesidad de encontrar nuevas opciones terapéuticas que ayuden a enfrentar a ese gran enemigo. Los macrólidos, y específicamente azitromicina, han mostrado una gran variedad de usos terapéuticos que van más allá de los efectos antibióticos, ya que diversos estudios han demostrado efectos antiinflamatorios y antivirales, lo que representa una opción efectiva en diversas enfermedades.

Palabras clave: infecciones, azitromicina, antivirales, antiinflamatorios

Abstract

Infectious diseases pose one of the most challenging issues for various healthcare services in both developed and developing countries, highlighting the need to find new therapeutic options to combat this formidable foe. Macrolides, particularly azithromycin, have exhibited a wide range of therapeutic uses beyond their antibiotic effects. Several studies have demonstrated anti-inflammatory and antiviral effects, making them an effective option for various diseases.

Keywords: infections, azithromycin, antivirals, anti-inflammatory

 

Introducción

A pesar de todos los avances significativos en la prevención y el tratamiento de las enfermedades infecciosas, estas siguen siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo. En los últimos años, el número de nuevos fármacos antibacterianos con un nuevo mecanismo de acción es menor. El uso incorrecto de antibióticos provoca efectos secundarios y, lo más importante, el desarrollo de farmacorresistencia bacteriana. Debido al aumento de la incidencia de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos, la selección de antibióticos para el control de infecciones se encuentra restringida. Las bacterias resistentes a los antibióticos son cada vez más numerosas y tienen un impacto directo en la economía de los países donde se presentan. Además, las bacterias formadoras de biopelículas, que provocan infecciones crónicas, han desarrollado una mayor resistencia a los tratamientos antibióticos y a los sistemas de defensa del huésped.¹

La cavidad bucal es un canal de conexión entre los ambientes exteriores y el tracto respiratorio y digestivo. Proporciona una temperatura, humedad y nutrición adecuadas para la colonización de microorganismos. El microbioma oral humano se ha estudiado ampliamente como parte del Proyecto Microbioma Humano; desempeña un papel esencial en el mantenimiento del equilibrio ecológico oral normal y en el desarrollo de enfermedades orales. Existen abundantes pruebas que apoyan la teoría de que factores endógenos y exógenos están estrechamente relacionados con la microbiota oral y las enfermedades sistémicas Los estudios sobre comportamientos dietéticos demuestran un aspecto fundamental del paradigma de la enfermedad bucodental. Estilos de vida, dieta y el consumo de comida picante, así como los antibióticos, pueden alterar las colonias microbianas de los comensales. Las alteraciones microbianas resultantes pueden aumentar la susceptibilidad de los patógenos.

Los antibióticos son la base del tratamiento de las infecciones bacterianas en todo el mundo, ya que influyen en las curvas de crecimiento bacteriano. Los hay bactericidas, los cuales eliminan directamente a las bacterias, mientras que los bacteriostáticos inhiben su crecimiento. Muchos estudios señalan que antibióticos como azitromicina, amoxicilina, clindamicina y ciprofloxacina afectan la cantidad y diversidad de microbios orales, y que con su uso puede observarse una disminución inmediata del recuento de actinobacterias en la garganta. Los datos comunicados también demuestran que como consecuencia directa de los tratamientos con antibióticos se alteran las funciones (actividad metabólica, microbiana y la síntesis de proteínas) del microbioma oral. Por ejemplo, se pueden dañar y/o destruir las células bacterianas y, en consecuencia, disminuir su actividad enzimática. La forma en que se modifica la microbiota oral tras una intervención antibiótica depende no sólo de la naturaleza química del antibiótico utilizado para tratar infecciones específicas, sino también del tipo de administración, duración y dosis, así como del nivel de resistencia que tenga la microbiota. Por tanto, el establecimiento de nuevas estrategias terapéuticas basadas en fármacos requeriría un análisis multivariable.²

Infecciones en niños

Las infecciones de las vías respiratorias inferiores (IVRI) son una de las principales causas de tratamiento antibiótico ambulatorio en niños y adultos. Entre 2015 y 2018, la ''tos febril'' (presunta infección respiratoria viral) encabezó la lista de prescripciones de antibióticos. La gran mayoría de ellas son de origen viral (o desencadenadas por virus) y su curso natural suele conducir a una recuperación espontánea.

La no prescripción de antibióticos en casos de bronquitis o bronquiolitis fue el mensaje inicial de las recomendaciones publicadas ya en 2005 por la Agencia Nacional Francesa para la Seguridad de los Medicamentos y Productos Sanitarios (ANSM) y la guía de antibióticos GPIP publicada en 2017. Sin embargo, algunas infecciones pulmonares requieren un diagnóstico y un tratamiento antibiótico urgente.

La neumonía es una fuente de morbimortalidad significativa en todo el mundo. Mientras que el número de muertes por neumonía en 2015 se estimó en 921,000 niños menores de 5 años, su incidencia global en niños entre 2000 y 2015 disminuyó en un tercio y en un 22% tras la introducción de la vacuna antineumocócica conjugada.³

Los niños pequeños suelen padecer episodios recurrentes de enfermedades de las vías respiratorias que se manifiestan por sibilancias, tos y disnea. Una fracción sustancial de estos episodios puede ser bastante impactante, dando lugar a altos índices de uso de los servicios de salud, junto con la prescripción frecuente de broncodilatadores y corticosteroides sistémicos (que no están exentos de eventos adversos). A pesar del uso habitual de estos métodos, estudios sugieren que los corticosteroides sistémicos pueden no ser tan eficaces para la mejora de los síntomas clínicos como se pensaba, por lo que se requiere investigar y modificar las intervenciones terapéuticas alternativas.⁴

Los niños reciben antibióticos en más del 20% de las consultas ambulatorias en Estados Unidos. A pesar de los claros beneficios de los antibióticos para enfermedades específicas, también pueden tener efectos no esperados, como la resistencia a los antimicrobianos y el desarrollo de atopia y enfermedad inflamatoria intestinal. Recientemente ha crecido el interés por la relación entre los antibióticos y el aumento de peso. La asociación entre la exposición a los antibióticos y el desarrollo de estas enfermedades crónicas se postula a través de alteraciones de la microbiota intestinal.⁵

Infecciones en pacientes oncológicos

El intestino humano es quizá una de las redes más complejas del organismo y está colonizado por billones de microorganismos, incluidas bacterias, arqueas, hongos, protistas y virus, entre los que las primeras son los principales habitantes. Durante décadas, los investigadores han intentado comprender las complejas relaciones entre la microbiota y las enfermedades.

El cáncer sigue siendo una grave preocupación en la sociedad humana en todo el mundo. La carcinogénesis es un proceso multifactorial bien conocido en el que intervienen perturbaciones genéticas y ambientales. Desde 1990, se calcula que entre el 15.4 y el 17.8% de los cánceres están relacionados con las infecciones. No obstante, entre los 3.7 × 10³⁰ microorganismos de la Tierra, sólo unos pocos han sido definidos como agentes cancerígenos por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC). Entre ellos se encuentran Helicobacter pylori, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, VIH tipo 1, virus del papiloma humano, virus de Epstein-Barr, herpesvirus humano tipo 8, virus linfotrópico humano de células T tipo 1, Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis y Schistosoma haematobium. Aunque el ser humano está colonizado por trillones de microbios en general, solo algunos individuos padecen cáncer. Por lo tanto, se cree que el huésped, la microbiota y muchos otros factores de riesgo son responsables colectivos del proceso de carcinogénesis.

Cada vez hay más pruebas de que la microbiota intestinal está relacionada con diversos tipos de cáncer, lo que podría facilitar el desarrollo de terapias contra el cáncer dirigidas al microbioma intestinal.⁶

Las infecciones son frecuentes en los pacientes con cáncer y dependen de antibióticos eficaces para prevenir y tratar las infecciones bacterianas. El fracaso de los antibióticos en pacientes con cáncer aumenta la frecuencia de la sepsis, la mortalidad asociada con esta y el costo de la atención. Así pues, no es de extrañar que los oncólogos han sido de los primeros en señalar el impacto clínico de la creciente resistencia antibacteriana. Por ejemplo, un estudio realizado en el Reino Unido señalaba que el 46% de los oncólogos teme que la quimioterapia como tratamiento contra el cáncer se dificulte como consecuencia de las infecciones. Optimizar el uso de los antibióticos actuales y el descubrimiento de nuevos para proteger a los pacientes con cáncer de las infecciones resistentes a los antibióticos es fundamental.⁷

Azitromicina

El antibiótico macrólido azitromicina (AZT) fue desarrollado por un grupo de farmacéuticos croatas en PLIVA y denominado Sumamed. Se ha considerado como uno de los grandes logros de Croacia. Este antibiótico ha sido prescrito a más de 40 millones de pacientes gracias a su actividad antibacteriana. Estructuralmente, está ligado a la familia de los macrólidos y puede distribuirse en diversos tejidos y fluidos corporales. Debido al corte reversible de la subunidad ribosomal 50S bacteriana, AZT inhibe la síntesis de proteínas y dificulta el crecimiento de las bacterias. Además, puede penetrar en las vesículas extracelulares bacterianas, un tipo de sistema de defensa secretor.

Al igual que otros antibióticos macrólidos, el principal objetivo de AZT es inhibir la síntesis proteica bacteriana dirigiéndose a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano sensible. La reducción de la síntesis proteica se correlaciona con el aumento de la concentración del macrólido. La forma unida de la tasa de paso de membrana de AZT es mayor y esta podría ser la razón del aumento de la acción antimicrobiana de AZT en pH alcalino.

AZT también mostró efectos antiinflamatorios en varios estudios; por ejemplo, Cigana et al. demostraron que AZT reduce la expresión de TNF-α RNAm, las concentraciones de proteína TNF-α y la actividad de unión al ADN de NF-κB en líneas celulares humanas de fibrosis quística (FQ) tras la confirmación de una mayor tasa de expresión de TNF-α RNAm, concentraciones de proteína TNF-α y la actividad de unión al ADN del NF-κB en las líneas celulares de FQ en comparación con las líneas celulares isogénicas sin FQ. La reducción de la actividad de unión al ADN de NF-κB está asociada con la inhibición de la degradación del κBα, la proteína que inhibe la translocación de las subunidades activas de NF-κB en el núcleo.⁸

Implicaciones clínicas

Infecciones virales

Diversos estudios in vitro e in vivo en humanos demuestran la actividad antiviral de los macrólidos en una amplia gama de especies y familias virales. Algunos estudios sugieren una mejora de la resolución y reducción de los síntomas, aunque no todos los estudios han observado estos efectos. En varios ensayos clínicos, los macrólidos redujeron las exacerbaciones de enfermedades de las vías respiratorias, en particular el asma. Los efectos de los macrólidos se han estudiado más extensamente contra el rinovirus (RV). AZT reduce la replicación y liberación del RV durante la infección in vitro de epitelios bronquiales humanos primarios.

Este hallazgo se repitió en epitelios bronquiales humanos primarios de pacientes con FQ o controles sanos, en los que el tratamiento con AZT aumenta de siete a nueve veces la excreción viral, respectivamente. El uso de AZT aumentó los interferones (IFN) inducidos por el virus y el ARNm del gen estimulado por INF y, por tanto, la producción de estos productos génicos. En este último estudio, aunque se suprimió la replicación viral, AZT no suprimió las respuestas proinflamatorias.⁹

Linfomas

Los linfomas MALT se deben probablemente a una combinación de actividad antimicrobiana contra las bacterias causantes y sus propiedades inmunomoduladoras. Se sabe que los macrólidos reducen la secreción de citocinas y óxido nítrico en los leucocitos, disminuyen la producción de factores de transcripción nuclear y promueven la apoptosis de las células inflamatorias.

AZT ha cobrado interés como posible opción terapéutica para el tratamiento de los linfomas MALT debido a sus prometedoras características farmacocinéticas y a su superior efecto inmunomodulador in vitro en comparación con claritromicina.

Además, AZT es conocida por su alta penetración tisular, con concentraciones aún más elevadas en las zonas inflamatorias, los macrófagos y los leucocitos (concentración sérica más de 100 veces superior) y su larga vida media de aproximadamente 79 horas.

Se ha demostrado que AZT y claritromicina inhiben la activación de los linfocitos T y su posterior proliferación mediante la interacción con la vía mTOR, además de la reducción de la secreción de citoquinas de los linfocitos T y la inducción de la apoptosis en linfocitos CD4+. Estos efectos dependen de la dosis y AZT demostró ser más potente, ya que se requirieron concentraciones cuatro veces superiores de claritromicina para conseguir efectos similares.¹⁰

Los antibióticos macrólidos, incluidos AZT y claritromicina, inhiben la autofagia. El tratamiento combinado con un inhibidor del proteasoma y un macrólido dio lugar a una notable citotoxicidad en células de mieloma y cáncer de mama, junto con carga de estrés del retículo endoplásmico debido a la inhibición simultánea de dos principales proteínas de degradación del sistema de autofagia-lisosoma y el sistema ubiquitina-proteasoma. Los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI), incluyendo imatinib, dasatinib, gefitinib, erlotinib y sorafenib, inducen autofagia citoprotectora. Por lo tanto, el tratamiento conjunto con TKI y macrólidos para bloquear la autofagia ha conducido a efectos citotóxicos. Dado que los antibióticos macrólidos casi no presentan citotoxicidad por sí solos, parecen funcionar como un adyuvantes de los TKI en el tratamiento del cáncer.¹¹

Conclusión

Los macrólidos, especialmente azitromicina, tienen características farmacológicas específicas, lo que abre el abanico de posibles usos en diversas patologías que no tienen que ver con las infecciones bacterianas, ya que se ha visto que presentan actividad antiviral y antiinflamatoria, lo cual aumenta su uso en otros tipos de pacientes, como los que cursan con cáncer, COVID 19 u otras enfermedades.

Referencias

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